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 そうです。整形外科医はパーキンソン病は苦手です。なぜなら手術はあまりしてはいけませんとされているからです。それでもLCSなどに苦しむ患者さんは多く、そして手術はたびたび不成功に終わってしまいます。手術のたびにADLが低下していく姿は目も当てられません。

 初診の時に歩行障害で時々来られる患者さんで、パーキンソン病っぽい人もきます。典型的な方は、歩き始めたら止まれないとか、小さな小刻み歩行をするとか、顔の表情の抑揚がなかったり、といくような感じで、診察すると関節の随意運動が低下して関節ががくがく(cogwheel)したりしている人です。もちろんしっかり神経内科に紹介してしまいます。
 小説”レナードの朝”を読むとパーキンソン病の病気と原因をすこし理解できると思われます。l-dopaの量が多すぎるといろいろ変な症状を起こしてましたね(幻覚、パラノイア、チック、強迫神経症など)。dopaminはMotivにかかわる重要な物質のようです。そうです。現在ではD2antagonistは抗精神病薬として使用されています。

 統合失調症のドーパミン仮説
・多くのantipsychotic agentsはD2ANtagonistであり、mesolimbic-frontal systemに効いている。
・ドパミン系を増やす薬はschizophrenia様症状を増強する。
・未治療のschizophreniaのドーパミン濃度は高い?
・PETでもschizophreniaのドーパミン濃度は高い。
・治療がうまく行く患者のHVA濃度が異なる。
 
 有名な5つのドーパミンシステム
・mesolimbic-frontal system
substantia nigra>limbic system/Neocortex controls mental function, behavior, and mood
・nigrostriatal pathway
sbstantia nigra>caudate/putamen voluntary movement
・tuberoinfundibular system
arcuate nuclei/periventricular neurons>hypothalamus/posterior pituitary inhibits prolactin secretion
・medulary-periventricular pathway
motor neurons of vagus eating behavior
・incertohypothalamic pathway
hypothalamus >lateral septal nuclei motivational pathway It has a role in sexual behaviour.
Giuliano, F; Allard (August 2001). "Dopamine and sexual function". International Journal of Impotence Research 13 (Supplement 3): S18-S28. doi:10.1038/sj.ijir.3900719. PMID 11477488. Retrieved 31 August 2011.

 ここからパーキンソン病の原因を学生の時のレポートなどを交えてgdgd書いて見ます。歴史的には、l-dopaやらアマンタジンやら抗コリン剤とか症状改善に利く薬をいろいろとメカニズム解明に考えてきた感じで、決定的になったのがMPTP(合成麻薬)です。MPTPすると若いのにパーキンソンになる人が出てきたので、いろいろ解明につながってきたようです。

 結局はパーキンソン病の原因はdopaminニューロンの死滅が原因で、dopaminニューロンはさまざまな部分に住んでいますが、大脳基底核、脳のA9番(黒質緻密体)、A10番(腹側被蓋部?)>線条体経路にたくさんいるんだそうです。黒質緻密体とかそんな感じだったかな。dopaminはアミノ酸>dopamin>ノルアドレナリン>アドレナリンと生体内では代謝されます。dopamin自体はBBB超えられないのでl-dopaで投与しないと脳の中に入らないようです。

 ドーパミンレセプターの生化学的機能はD1系(excitatory)D2系(inhibitory)にわかれ、それぞれ、D1,(D1,D5)はPKA↑>cAMP↑>DARPP32リン酸化、D2(D2,D3,D4)はホスホジエステラーゼ>cAMP↓という流れのようです。

 線条体への抑制性Dopamin細胞が死滅して、コリン性の抑制が外れることで、抑制系の回路が増強されてしまう。というのがパーキンソン病のモデルになっています。L-dopaもD1とD2どっちに効くの?という疑問もありますよね。

 パーキンソン病の薬はCOMT阻害剤、MAO-B阻害剤があります。これはdopaminニューロンがdopainを放出して、回収する機構(再取り込み機構)に取り込まれない分のdopamin代謝経路のdopamin>(1)DOPAC>(2)HVAの流れで、(1)がMAO-B阻害剤で止まり、(2)がCOMT阻害剤で止まるので、シナプス間隙のdopamin濃度が上がるので、治療に結びつく。というような感じみたいです。

 dopaminニューロンは10年で10%死ぬといわれていて、パーキンソンは遺伝的要因と環境的要因があると考えられているようです。環境的には、MPTPのような物質をとることで徐々に細胞死がおこるのかなーという説と、遺伝子的にはAR-JPというパーキンソン遺伝子はユビキチン化タンパクのようで、DA神経細胞が適切にたんぱく質を分解処理できずに異常タンパクが増加し細胞死してしまう。というメカニズムが提唱されていますが、どうしてdopaminニューロンだけ死滅するのか、という説明にはなっていないので、どうしてでしょうねー。って感じです。
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